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才俊归国!他是中国大陆第一位哈佛学会青年会员,现在浙大探索生命遗传奥秘

才俊归国!他是中国大陆第一位哈佛学会青年会员,现在浙大探索生命遗传奥秘

他是中国改革开放后的最早一批中国留学生,1983年从北京大学毕业后赴美深造;他是迄今为止全球最高产的博士研究生之一,博士期间在《Cell》和《Nature》上共发表6篇论文;他是改革开放后中国大陆第一位入选哈佛学会的青年会员,博士毕业前就开始独立工作,2004年他的一篇论文被《Cell》评为其30年出版史上最有影响力的25篇论文之一;他致力于研究转录调控和发育的分子机制,同时在一个新的交叉研究领域,系统发育生物学,处于国际领跑水平。

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Cell 30年刊庆特刊

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Cell 特邀个人回顾

他就是2017年正式全职加盟浙江大学遗传学研究所的世界著名生物学家、国家第十三批“千人计划”创新人才入选者——马骏教授。

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根据国家科技战略需求,马骏将在遗传学研究所建立一个全新的系统发育生物学实验室,建立一支具有国际领跑水平的科技创新团队,解决国际系统发育生物学领域重大科学问题。“我们近期的工作聚焦于定量和系统生物学,用多学科交叉研究平台探讨发育遗传学中的基本原则。”马骏说。

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哈佛生化与分子生物学系历史上第二位大陆学生,厚积薄发,突破思维禁区

麻雀虽小五脏俱全,生物质界中存在的平衡、对称、比例协调让马骏深深着迷,并且一钻进去就是十多年,求知若渴、乐此不疲。“遗传学研究通常是看某个基因突变之后导致什么后果,而系统生物学研究是看所有基因都在的时候它们各自的作用的是什么。”

1978年,恢复高考的第二年,18岁的马骏考入北京大学生物学系。本科毕业后,马骏在本校攻读研究生,师从中国著名遗传学家李汝祺教授。

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北大遗传专业(马骏为后排第7个,前排中间即第7位为李汝祺教授)

1983年,马骏通过中美生物化学联合招生项目(CUSBEA)赴哈佛大学留学,成为哈佛大学生物化学与分子生物学系历史上的第二个中国大陆学生。他师从Mark Ptashne院士,并于1990年获得哈佛大学博士学位。

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博士毕业

真核生物中的基因调控原理是当时科学界的一大难题,马骏在北大学习时就对这个研究方向产生了浓厚的兴趣。初到哈佛,马骏同其他刚入学的研究生一样,在多个实验室进行轮转学习,包括著名的Matthew Messelson、Tom Maniatis、Jack Strominger和Ptashne实验室等。当时,Ptashne院士实验室的基因调控研究正从原核生物转向最简单的真核生物酵母,这深深的吸引了他。

当时,具有提高基因表达水平的调控DNA序列——增强子刚刚被发现,学术界对转录激活因子鉴定问题表现出极大关注。然而,在更深层次的探索——转录激活因子这一类蛋白是如何通过这些调控DNA序列提高基因转录水平的,仍然十分匮乏。

“当时科学家们对转录激活因子的研究还不够深入,甚至有些‘发憷’。遗传信息在DNA上呈线性罗列,但是蛋白质分子拥有复杂的空间结构,其功能由它的形状决定。很多人认为蛋白质只能作为一个整体进行研究,随意破坏其结构会导致它的功能受损。因而这一领域的研究长期处于空白状态。”

但是马骏对这种观点持质疑态度。他产生了一个大胆的猜测:把转录激活因子切开并重组会有怎么样的结果?他立即开展了探索性的实验,断定了此方法的可行性,并对酵母中一种可以激活特殊基因的蛋白Gal4进行了系统性的实验,发现此蛋白不同的片段都具有转录激活功能。在此基础上,马骏开展了一系列对Gal4和其他基因调控蛋白的研究,为生命科学领域广泛使用的“酵母双杂交系统”的建立奠定了根本性的基础,并在国际顶级期刊上连续发表了多篇极具影响力的学术论文。

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马骏认为自己是幸运的,他的大胆猜想和实验正是当时所急需的,因而得以推动该领域进一步发展。他认为,优秀的科学家不会漫无目的地四处张望追寻机会,而且转瞬即逝且难能可贵的机会只能被那些长期关注某一研究问题并默默积累的科学家捕捉到。马骏感慨,如果没有博士前三四年的积累,他很可能会错失这个机会。而突破前人设定的思维禁区、勇于自由探索的精神则一路推动他开辟出自己的“锦绣花园”。

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1989年,唯独一位入选哈佛学会的生物学者

1989年8月,在导师推荐下,马骏入选哈佛学会(Harvard Society of Fellows)青年会员,也是从那时起他开始独立工作,利用生物化学、分子生物学的手段和思路对果蝇中的一些蛋白开展研究。据了解,哈佛学会(Harvard Society of Fellows)被称为“哈佛里的哈佛(Harvard at Harvard)”,通常情况下每年的录取人数不超过12人,而当年与马骏一起入选的仅有7人,他是其中唯独的生物学者。申请者聪颖、主动、满怀求知欲,研究工作具有非凡前景和巨大意义是入选标准,而优中选优的青年科学家们将会获得充分的学术自由和优渥的资金支持,很多诺贝尔奖得主及各个学科的大家都曾经是哈佛学会的青年成员。

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入选哈佛学会青年会员

马骏说,他从导师Mark Ptashne教授身上学到的科学研究哲理一路引导他逐步推进:“一个科学问题的答案往往藏在最简单的生物体之中,这个答案往往具备普世价值。而研究高等生物的意义则在于,验证源自简单生物的基础理论是否适用于更开阔的生物世界,以及掀开那些仅存在于更高等生物中的科学秘密。”

几十年如一日持续钻研,探索未知保持好奇醉心科研

1988年的夏天,马骏对胚胎发育产生了浓厚兴趣。而当时,德国图宾根Christiane Nusslein-Volhard实验室的Wolfgang Driever成功克隆出能调控果蝇胚胎头部形成的Bicoid基因。作为当时研究转录激活因子的专家,马骏受邀赴德与Wolfgang Driever共同探究Bicoid蛋白的分子功能。他们研究发现,具有控制整个头部发育功能的Bicoid蛋白居然也是一个转录激活因子。1989年11月9日,该研究结果在《Nature》发表。而一个蛋白怎么能对胚胎发育有这么决定性和精确性的作用,这个更深层次的问题,在那个时候成为了马骏最感兴趣的科学问题。

1992年,马骏开始在美国辛辛那提大学医学院儿童医院研究中心工作,并在那里建立了一个全新的实验室。

当时,大多数科学家是用遗传学方法研究果蝇胚胎发育问题。但是马骏认为,想要真正理解发育问题,必须在分子层面上深入研究,于是领先一步,开始应用生物化学的方法探索隐藏在果蝇中的奥秘。一次次实验之后,他们首先证明,成形素蛋白Bicoid可与多个DNA位点协同结合,通过一种浓度依赖的方式调控基因激活和细胞命运决定。该发现为发育过程中成形素的分子功能提供了生化层面的基本原理,直到现在仍然对细胞命运决定方面的研究具有指导意义。

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成形素是发育生物学的基础概念。这种化学物质可以形成浓度梯度,为发育中的胚胎或组织提供位置信息。对胚胎里的浓度梯度进行精确测量,是成形素定量研究的基础。但如何精确测量浓度梯度?科学家们始终没有找到理想的解决办法,以至于2010年之前胚胎或组织的几何形状如何影响浓度梯度这类问题都是谜。

“科学需要量化的、而非仅仅是描述性的研究。量化研究能够让我们更深入的理解生物世界里的各种规律,得到更具普适性的理论。”马骏带着研究团队再一次迎难而上,用两年多的时间找到了正确处理胚胎图像数据的基准的量。在一系列定量实验分析之后,他们发表了大量学术论文,并在此基础上大胆提出一个“临界点”倘若:虽然果蝇大胚胎和小胚胎的Bicoid浓度梯度不同,但这些胚胎中存在一个与胚胎大小成比例的临界点,在这个位置上Bicoid有等同的浓度。

“我们不仅研究细胞如何在胚胎中作出命运决定,而且从更具整体性的视角出发,研究卵子如何在母体中定量地获取信息。”新的视角带给他们新的发现:Bicoid蛋白的浓度梯度正是母体发送给胚胎的一种“信号”,它规定了胚胎的大小尺寸,并调控间隙基因网络在胚胎中表达的分布模式。这样我们就从根本上理解了为什么果蝇胚胎的头与胚胎大小成比例,为“为什么生物会长成我们所看到的样子”这个问题提供了一种研究思路。

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马骏认为,科学家们从细菌、酵母等最简单的生物身上去了解基因调控的基本理论。而想要理解胚胎发育过程中调控的本质,则需要首先从果蝇、线虫等模式生物身上进行探索,进而是更复杂的模式动物,甚至哺乳动物。马骏的研究也正是顺着这个逻辑不断推进。

马骏说, “好奇心是每个科学家的必要条件,而敏感的判断力则帮助我在观测和思考过程中能确认最适合深入的研究问题。我会时刻关注相关领域最新研究成果,但不会冲动地跳入某一个特定领域。”马骏笑着说,“我非常清晰自己的兴趣范围,除了目前在做的工作之外,之后要关注的研究问题则处于一个动态变化的过程。况且,如果我非常清晰接下来要做什么,那这个研究方向很可能已经被很多人看到了,其研究价值可能就没有那么大了。”

“对我而言,最幸福的事就是探索未知。提出问题、解决问题的过程具有极大的吸引力。”生物世界的根本之美让他痴迷、引他好奇,也让他在披荆斩棘、冲关夺隘的征程中保持着三十年如一日的生气勃勃,他就是浙江大学教授马骏。

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文章作者:马宇丹

图片由马骏教授提供

本文编辑:梁耐娆

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